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    官方解读!注册、生产监督两项管理办法 新旧过渡期,药企如何做?
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    官方解读!注册、生产监督两项管理办法 新旧过渡期,药企如何做?

    分类:
    法规政策
    作者:
    来源:
    国家药品监督管理局官网
    2020/04/17 09:57

        《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)和《药品生产监督管理办法》(以下简称《生产办法》)自202071日起正式实施。为保证新《办法》、新《生产办法》与原《办法》、原《生产办法》的顺利过渡和衔接。331日,国家药品监督管理局对外分别发布了“关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告”和“关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告”两项公告。

     

     

        新注册管理办法过渡期细则

      公告明确,新修订《药品管理法》实施之日起,批准上市的药品发给药品注册证书及附件,不再发给新药证书。药品注册证书中载明上市许可持有人、生产企业等信息,同时附经核准的生产工艺、质量标准、说明书和标签。批准的化学原料药发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签。

      在新《办法》实施前,以委托生产形式申请成为上市许可持有人的药品注册申请,按照《药品上市许可持有人制度试点方案》的有关规定提交相关申报资料;新《办法》实施后,按新发布的申报资料要求提交相关申报资料。

      在新《办法》实施后受理的药品上市许可申请,申请人应当在受理前取得相应的药品生产许可证;新《办法》实施前受理、实施后批准的药品上市许可申请,申请人应当在批准前取得相应的药品生产许可证(药品生产企业作为申请人的,在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证)。

      另外,上市许可持有人试点期间至新《办法》实施前,以委托生产形式获得批准上市的,其上市许可持有人应当按照《药品生产监督管理办法》实施的相关规定向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请办理药品生产许可证。

      公告还强调,新《办法》实施前受理的药品注册申请,按照原药品注册分类和程序审评审批。中检院、药典委、药品审评中心、药品核查中心等药品专业技术机构应当按照合法合规、公平公正、有利于相对人的原则,在保证药品安全的前提下开展相关工作,及时处理相关的审评、核查、检验、通用名称核准等各项工作,原则上按照受理时间顺序安排后续工作。申请人也可以选择撤回原申请,新《办法》实施后重新按照新《办法》的规定申报。

      另外,新修订《药品管理法》实施前批准的药品,上市许可持有人应当按照新修订《药品管理法》第四十九条和《国家药监局关于贯彻实施〈中华人民共和国药品管理法〉有关事项的公告》(2019年第103号)关于上市许可持有人制度的有关规定更新说明书和标签中上市许可持有人的相关信息,境内生产药品在上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案,境外生产药品在药品审评中心备案。2020121日前生产的药品可以继续使用已印制的现有版本的说明书和标签。已上市销售药品的说明书和标签可以在药品有效期内继续使用。

        

        新生产监督管理办法过渡期细则

      公告明确,自202071日起,从事制剂、原料药、中药饮片生产活动的申请人,新申请药品生产许可,应当按照《生产办法》有关规定办理。

      在202071日前,已受理但尚未批准的药品生产许可申请,在《生产办法》施行后,应当按照《生产办法》有关规定进行办理。

      公告强调,现有《药品生产许可证》在有效期内继续有效。《生产办法》施行后,对于药品生产企业申请变更、重新发证、补发等的,应当按照《生产办法》有关要求进行审查,符合规定的,发给新的《药品生产许可证》。变更、补发的原有效期不变,重新发证的有效期自发证之日起计算。

      已取得《药品生产许可证》的药品上市许可持有人(以下称“持有人”)委托生产制剂的,按照《生产办法》第十六条有关变更生产地址或者生产范围的规定办理,委托双方的企业名称、品种名称、批准文号、有效期等有关变更情况,应当在《药品生产许可证》副本中载明。

      另外,委托双方在同一个省的,持有人应当向所在地省级药品监管部门提交相关申请材料,受托方应当配合持有人提供相关材料。省级药品监管部门应当对持有人提交的申请材料进行审查,并对受托方生产药品的车间和生产线开展现场检查,作出持有人变更生产地址或者生产范围的决定。

      委托双方不在同一个省的,受托方应当通过所在地省级药品监管部门对受托方生产药品的车间和生产线的现场检查,配合持有人提供相关申请材料。持有人所在地省级药品监管部门应当对持有人提交的申请材料进行审查,并结合受托方所在地省级药品监管部门出具的现场检查结论,作出持有人变更生产地址或者生产范围的决定。

      委托生产涉及的车间或者生产线没有经过药品生产质量管理规范符合性检查(以下简称“GMP符合性检查”),所在地省级药品监管部门应当进行GMP符合性检查。

      公告明确,原已经办理药品委托生产批件的,在有效期内继续有效。《生产办法》实施后,委托双方任何一方的《药品生产许可证》到期、变更、重新审查发证、补发的,或者药品委托生产批件到期的,原委托生产应当终止,需要继续委托生产的,应当按照《生产办法》有关生产地址和生产范围变更的规定以及本公告的要求办理。药品委托生产不再单独发放药品委托生产批件。

      202071日前,已依法取得《药品生产许可证》,且其车间或者生产线未进行GMP符合性检查的,应当按照《生产办法》规定进行GMP符合性检查。

    ■编辑 陈雪薇




     

    《药品注册管理办法》政策解读

       

        一、《办法》修订的背景是什么?

      药品与人民群众健康息息相关,党中央、国务院高度重视。2015年以来,先后印发《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔201544号,以下简称44号文件)、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔201742号,以下简称42号文件)等重要文件,部署推进药品上市许可持有人制度试点、药物临床试验默示许可、关联审评审批、优先审评审批等一系列改革举措。20196月和8月,全国人大常委会先后审议通过《疫苗管理法》和新修订的《药品管理法》,于121日起施行。两部法律全面实施药品上市许可持有人制度,建立药物临床试验默示许可、附条件批准、优先审评审批、上市后变更分类管理等一系列管理制度,并要求完善药品审评审批工作制度,优化审评审批流程,提高审评审批效率。现行《办法》颁布于2007年,在保证药品的安全、有效和质量可控以及规范药品注册行为等方面发挥了重要作用,但已不适应新制修订法律、药品审评审批制度改革的要求以及科学进步和医药行业快速发展的需要,有必要进行全面修订。

        

        二、《办法》修订的思路是什么?

      这次修订《办法》,坚持贯彻新制修订法律要求,吸纳药品审评审批制度改革成果围绕明确药品注册管理工作的基本要求,对药品注册的基本制度、基本原则、基本程序和各方主要责任义务等作出规定,突出《办法》的管理属性。考虑到药品注册管理中的具体技术要求将结合技术发展不断调整完善,在规章中不宜作具体规定,后续将以配套文件、技术指导原则等形式发布,更好地体现药品研发的科学规律。

        

        三、如何加强全生命周期管理?

      这次修订《办法》,在药品监管理念方面创新,引入药品全生命周期管理理念,系统进行设计,加强从药品研制上市、上市后管理到药品注册证书注销等各环节全过程、全链条的监管制度:一是增加GLP机构、GCP机构监督检查相关内容,强化省级药品监督管理部门的日常监管事权,充分发挥省级药品监督管理部门监管作用,保障GLPGCP持续合规和工作质量。二是明确附条件批准药品上市后必须完成相应工作的时限要求,对未按时限要求完成的,明确相应处理措施,直至撤销药品注册证书。三是增设药品上市后变更和再注册一章,充分体现新修订《药品管理法》的要求,强化药品上市后研究和变更管理相关要求,要求持有人主动开展药品上市后研究,对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证,加强对已上市药品的持续管理,明确药品上市后变更分类及申报、备案和报告途径,体现药品全生命周期管理。四是采用信息化手段强化药品注册管理,建立药品品种档案,为实现药品全生命周期的日常监管和各监管环节信息无缝衔接奠定基础。增加对GLP机构、GCP机构的监管以及药品安全信用档案的相关要求。增加信息公开内容,公开审评结论和依据,接受社会监督,促进社会共治;将药品说明书列为信息公开内容并适时更新,为公众查询使用提供方便。五是根据规章权限,对法律规定应予处罚情形予以适当细化,强化对监管人员的责任追究,严厉打击研制环节数据造假等违法违规行为,营造鼓励创新的良好环境。六是药品上市许可申请人(持有人)的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力的建立和完善,贯穿于药品全生命周期各环节,药品注册环节综合体现在其对药品的非临床研究、临床试验、药品试制和生产、上市前检查核查、上市后研究、不良反应报告与处理以及药品生产和上市许可等符合相应的管理规范、标准和要求;申请人(持有人)应当持续加强对药品全生命周期的管理,并依法承担主体责任。

        

        四、如何贯彻“放管服”改革要求?

      这次修订《办法》,按照国务院简政放权和“放管服”要求,创新药品注册管理方式:一是建立关联审评审批制度,根据新修订《药品管理法》规定,化学原料药按照药品管理,实行审批准入制度。化学原料药生产企业应当按照《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年第56号)的要求在“原辅包登记平台”进行登记,并按照有关登记要求提交技术资料,明确生产场地地址等信息。药品制剂申请人自行生产化学原料药的,由药品制剂申请人在“原辅包登记平台”登记,在提出药品制剂注册申请时与其进行关联;选择其他化学原料药生产企业的,由化学原料药生产企业在“原辅包登记平台”登记,药品制剂申请人在提出药品制剂注册申请时与其进行关联。取消辅料及直接接触药品的包装材料和容器的单独审评审批事项,在审批制剂时一并审评,减少审批事项,提高审评审批效率的同时,更加突出药品制剂持有人对辅料及直接接触药品的包装材料和容器的管理责任和主体地位。二是药物临床试验审批实施默示许可制度,生物等效性试验由原来的许可制度改为备案制度。三是对药品变更实行分类管理,中等程度变更由省级药品监督管理部门实施备案管理,微小程度变更实施企业年度报告管理,同时也进一步明确了场地变更和工艺变更的管理职责。四是依据产品创新程度和风险特点,实行基于风险的审评、核查和检验模式,明确必须进行药品注册现场核查的情形,允许同步进行药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查,提高审评审批工作效率。五是科学设置药品注册检验流程,将药品注册检验调整为可于受理前启动,申请人可以选择在申请人或者生产企业所在地药品检验机构进行检验。六是强化事中事后监管,强调研制行为持续合规,严格上市后研究管理要求,加强信息公开和社会监督,强化药品全生命周期管理。

        

        五、如何持续推进药品审评审批制度改革?

      这次修订《办法》,既体现、固化药品领域改革的成果,又将引领、推动改革持续、全面深化:一是固化药品审评审批制度改革成果。坚决落实党中央、国务院改革部署和新制修订法律精神,巩固42号文件、44号文件部署的改革成果。实践证明行之有效的改革措施,及时在部门规章中体现,能够为审评审批制度改革提供强有力的保障。二是持续推进审评审批制度改革。按照《办法》修订的总体思路,《办法》正文做原则性表述,为将来的继续深化改革留有空间。根据新修订《办法》,国家局将持续推进审评审批制度改革,优化审评审批流程,提高审评审批效率,建立以审评为主导,检验、核查、监测与评价等为支撑的药品注册管理体系。

      

        六、引入了哪些新的理念和制度?

      这次修订《办法》,与2007版《办法》相比,引入了许多新的理念和制度设计:一是固化了近些年药品审评审批制度改革推出的新的改革举措,将药品监管中一些比较核心的新制度在新修订《办法》中体现。比如药品上市许可持有人制度、药物临床试验默示许可、优先审评审批、原辅包和制剂关联审评审批、沟通交流、专家咨询等新制度。二是进一步优化审评审批程序。比如药品注册检验可以在受理前启动、药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查同步实施等新理念。

        

        七、有哪些鼓励药物研制和创新的新举措?

      创新是推动药品高质量发展的力量源泉。这次修订《办法》,充实了鼓励药物研制和创新的内容,以提高药品可及性:一是结合我国医药产业发展和临床治疗需求实际,参考国际经验,增设药品加快上市注册程序一章,设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道,并明确每个通道的纳入范围、程序、支持政策等要求。二是将《药品管理法》《疫苗管理法》及国务院文件中列明的临床急需的短缺药、儿童用药、罕见病用药、重大传染病用药、疾病防控急需疫苗和创新疫苗等均明确纳入加快上市注册范围。

      

        八、如何体现药物研制和注册规律?

      这次修订《办法》,更加注重药物研制和注册管理的科学规律:一是将沟通交流制度纳入药品注册管理的基本制度。良好的沟通交流是提高审评审批质量和效率的基础。一方面,申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段,可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流;另一方面,药品注册过程中,药品审评中心等专业技术机构可以根据工作需要组织与申请人进行沟通交流。二是建立了符合药物临床试验特点的管理制度。比如对药物临床试验实施默示许可,生物等效性试验实施备案;从对受试者安全的保护角度,明确了药物临床试验期间变更的管理和申报路径等。三是建立了更加符合药物研制和监管实践的上市许可和上市后变更管理制度。药品上市许可有完整路径、直接申报上市路径和非处方药路径,优化了申报和审批程序。药品上市后变更按照审批、备案和报告事项进行分类管理。

        

        九、如何鼓励中药传承和创新?

      支持中药传承和创新,一直是药品监管工作的重要内容。为突出中药优势,充分考虑中药特点,这次修订《办法》明确国家鼓励运用现代科学技术和传统研究方法研制中药,建立和完善中药特点的注册分类和技术评价体系,促进中药传承创新,同时注重对中药资源的保护,促进资源可持续利用。后续,将制定中药注册管理的专门规定,更好地促进中药产业高质量发展。

        

        十、药物临床试验管理进行了哪些优化和强化?

      这次修订《办法》,对药物临床试验的许可备案以及药物临床试验过程的管理进行细化和优化:一是药物临床试验申请自受理之日起六十日内决定是否同意开展,并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果;逾期未通知的,视为同意,申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。申请人拟开展生物等效性试验的,在完成生物等效性试验备案后,按照备案的方案开展相关研究工作。二是强化了药物临床试验的过程管理。在药物临床试验期间,申办者应当定期提交研发期间安全性更新报告、报告药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息。根据安全性风险严重程度,可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施,必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。三是新增了药物临床试验变更的路径。药物临床试验期间发生的变更,根据对受试者安全的影响进行相应的申报或者报告。四是明确了药物临床试验实施的标准。明确了药物临床试验申请自获准之日起,三年内未有受试者签署知情同意书的,该药物临床试验许可自行失效。提出了药物临床试验登记的要求。五是在法律责任中增加了未按规定开展药物临床试验情况的相应罚则。

        

        十一、药品上市许可路径进行了哪些优化?

      《办法》明确了三种申请药品上市许可的路径:一是完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究,确定质量标准,完成商业规模生产工艺验证后完整的申报路径。二是经申请人评估无需或不能开展药物临床试验,符合豁免药物临床试验条件的,申请人可以直接提出药品上市许可申请的路径。三是非处方药可以直接提出上市许可申请的路径。

        

        十二、药品注册核查程序进行了哪些优化?

      这次修订《办法》,对药品注册现场核查进行了优化:一是优化了药品注册现场核查模式。不再实施“逢审必查”的核查模式,对于药品注册研制现场核查,根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等,基于风险决定是否开展;对于药品注册生产现场核查,根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素,基于风险决定是否开展。二是做好药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查的衔接,需要上市前药品生产质量管理规范检查的,由药品核查中心协调相关省级药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施,加快了药品上市进程,与药品上市后监管进行有机衔接。三是明确了药品注册核查的定位,药品注册核查不是全体系的药品生产质量管理规范检查,其主要目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等。

      

        十三、药品注册检验程序进行了哪些优化?

      这次修订《办法》,对药品注册检验程序进行了优化:申请人可以在完成支持药品上市的药学相关研究,确定质量标准,并完成商业规模生产工艺验证后,可以在药品注册申请受理前提出药品注册检验,在药品注册申请受理前未提出药品注册检验的,由药品审评中心在受理后四十日内启动。药品检验机构原则上应当在审评时限届满四十日前,将标准复核意见和检验报告反馈至药品审评中心。在要求不减少、标准不降低的前提下,根据产品研发的实际进展,科学合理地设置、优化注册流程,缩短上市注册审评审批总时限。

        

        十四、药品变更管理做了哪些优化?

      这次修订《办法》,根据药物研制规律,对现有的药品上市后变更程序和要求进行优化,并且新明确药物临床试验期间变更和药品上市许可审评期间变更的路径:一是明确药物临床试验期间变更的程序和要求。对于临床试验期间变更的管理,尊重药物研制规律,增加了对药物临床试验期间变更要求和程序,根据对受试者安全的影响程度采取申报变更或报告的方式进行管理。二是明确了上市审评期间的变更管理原则。上市许可审评期间,发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的,申请人应当撤回原注册申请,补充研究后重新申报;不涉及技术内容的变更,应当及时告知药品审评中心并提交相关证明性材料。三是对于上市后变更的管理,在原《办法》规定需要报补充申请和备案的基础上,增加了年度报告的途径。四是生产场地变更需要按照《药品生产监督管理办法》第十六条的规定执行。

        

        十五、补充资料程序进行了哪些优化?

      这次修订《办法》,对补充资料的程序和要求进行了细化和优化:一是需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料,即有新的研究数据需要再次进行审评的,药品审评中心发出补充资料要求时列明全部问题,原则上只能提出一次补充资料要求,申请人应当按要求一次性提交全部补充资料,此种补充资料的时限是八十日。二是新增了对申报资料解释说明的途径,需要申请人仅对原申报资料进行解释说明,不需要补充新的研究数据。此种补充资料的时限是五日,审评计时不停摆。三是药物临床试验申请、药物临床试验期间的补充申请实施默示许可,由于时限仅有六十日,因此在审评期间,不得补充新的技术资料,仅允许对原申报资料进行解释说明。四是存在实质性缺陷无法补正的,不再要求申请人补充资料,基于已有申报资料做出不予批准的决定。五是申请人未能在上述规定时限内补充资料的,该药品注册申请不予批准。

      

        十六、如何实现药品注册时限可预期?

      这次修订《办法》,对业界普遍关心的药品注册时限进行了优化:一是明确药品注册管理各环节各部门的职责,做好药品注册受理、审评、核查和检验等各环节的衔接,提高药品注册效率和注册时限的预期性。二是明晰各项具体工作的负责部门,将各项具体工作明确到具体负责的有关单位。三是将原来的审评、核查和检验由“串联”改成“并联”,在审评时限的二百日内,明确审评过程中提出核查检验启动时间点为受理后四十日内,完成时间点为审评时限结束前四十日,保证总时限可控。

        

        十七、如何做到药品注册工作公开透明?

      提高审评审批透明度是近年来药品审评审批制度改革的重要任务。这次修订《办法》在总则明确了药品注册管理遵循公开、公平、公正的原则,并在《办法》正文加强药品审评审批过程公开透明、加强社会监督、保护持有人合法权益和保障审评审批公平公正作出清晰的规定:一是国家局依法向社会公布药品注册审批事项清单及法律依据、审批要求和办理时限,向申请人公开药品注册进度,公示药物临床试验结果信息,向社会公开批准上市药品的审评结论和依据以及监督检查发现的违法违规行为,接受社会监督,实现社会共治。二是批准上市药品的说明书应当向社会公开并及时更新。其中,疫苗还应当公开标签内容并及时更新。三是建立收载新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集,载明药品名称、活性成分、剂型、规格、是否为参比制剂、持有人等相关信息,及时更新并向社会公开。

      

        十八、对药品注册申请的审评审批结论有争议时有哪些救济途径?

      这次修订《办法》,根据前期改革经验,对药品注册申请审评审批结论有争议的救济途径进行了优化:一是为简化程序,提高实效,新修订《办法》不再单设审批结束后的复审程序,而是将复审工作的实质内容前置到审评结束前,对审评结论有异议的,申请人可以在审评阶段提出,将异议问题尽早在前端解决。二是审批结束后,申请人仍有异议的,可以采取行政复议和行政诉讼等手段维护权益。

        

        十九、《办法》有哪些相关文件和工作?

      《办法》发布后有多项需要配套开展的工作和发布的文件,同时还要根据工作需要补充增加,与之配套的规范性文件和技术指导原则等正在加快制修订。目前正在重点推进中药、化学药和生物制品的注册分类及申报资料要求、变更分类及申报资料要求、再注册申报资料要求、持有人变更上市许可等配套文件,将按照成熟一个发布一个的原则,陆续发布实施。后续,将进一步丰富技术指导原则体系,提升技术指导原则体系的全面性和系统性,既为审评审批、核查检验提供技术参考,又为支持行业发展、鼓励创新提供引导。






    《药品生产监督管理办法》政策解读

        

        一、药品生产环节如何落实新修订《药品管理法》要求?

      根据新修订《药品管理法》,为落实生产质量责任,保证生产过程持续合规,符合质量管理规范要求,加强药品生产环节监管,规范药品监督检查和风险处置,修订了《药品生产监督管理办法》。

      一是全面规范生产许可管理。明确药品生产的基本条件,规定了药品生产许可申报资料提交、许可受理、审查发证程序和要求,规范了药品生产许可证的有关管理要求。

      二是全面加强生产管理。明确要求从事药品生产活动,应当遵守药品生产质量管理规范等技术要求,按照国家药品标准、经药品监管部门核准的药品注册标准和生产工艺进行生产,保证生产全过程持续符合法定要求。

        三是全面加强监督检查。按照属地监管原则,省级药品监管部门负责对本行政区域内的药品上市许可持有人,制剂、化学原料药、中药饮片生产企业的监管。对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业开展日常监督检查,必要时开展延伸检查。建立药品安全信用档案,依法向社会公布并及时更新,可以按照国家规定实施联合惩戒。

      四是全面落实最严厉的处罚。坚持利剑高悬,严厉打击违法违规行为。进一步细化《药品管理法》有关处罚条款的具体情形。对违反《药品生产监督管理办法》有关规定的情形,增设了相应的罚则条款,保证违法情形能够依法处罚。

       

        二、药品监管部门生产监管事权如何进一步明确规定?

      为强化药品生产环节监管, 明确监管事权划分, 《药品生产监督管理办法》在坚持属地监管原则的基础上,细化了药品监管部门在药品生产环节的监管事权,做到权责清晰,确保药品生产监管工作落到实处。

      一是明确国家药监局主管全国药品生产监督管理工作,对省级药品监管部门的药品生产监督管理工作进行监督和指导。

      二是国家药监局核查中心组织制定药品检查技术规范和文件,承担境外检查以及组织疫苗巡查等,分析评估检查发现风险、做出检查结论并提出处置建议,负责各省级药品检查机构质量管理体系的指导和评估。

      三是国家药监局信息中心负责药品追溯协同服务平台、药品安全信用档案建设和管理,对药品生产场地进行统一编码。

      四是坚持属地监管原则,省级药品监管部门负责本行政区域内的药品生产监督管理,承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。

        

        三、为什么药品上市许可持有人需要取得《药品生产许可证》?

      《药品管理法》规定,从事药品生产活动,应当经所在地省级药品监管部门批准,取得《药品生产许可证》。《药品生产监督管理办法》进一步明确药品上市许可持有人(包括自行生产或者委托生产的)应当申请取得《药品生产许可证》,并细化了相关工作程序和要求,对申请发证、到期重新审查、变更、注销、吊销等要求都进行了统一规定。

      一是从法律规定方面看。按照新修订《药品管理法》第三十二条、第四十一条规定,持有人作为从事药品生产的主体,无论自行生产药品还是通过委托生产药品,都属于生产行为,申请取得《药品生产许可证》,符合新修订《药品管理法》的立法精神。

      二是从实际监管工作方面看。法律规定药品上市许可持有人对药品从研制到使用以及上市后的药品安全性、有效性和质量可控性负责,对药品生产持续合规和变更管理等持续改进依法承担责任。持有人依法申请《药品生产许可证》,与当前药品生产监管的政策和要求保持无缝衔接,更好地落实持有人的主体责任,同时也明确了持有人取得许可证后的相关行政管理措施。

      三是从推进“放管服”改革方面看。在持有人试点期间,持有人在招标、销售、税务等多方面存在“最后一公里”问题,持有人申请取得药品生产许可证后,可以更好地释放政策红利,解决实际困难。

        

        四、如何申请取得药品生产许可证?

      《药品管理法》规定,从事药品生产活动,应当取得药品生产许可证。这是从事药品生产的起点,也是必要条件。《药品生产监督管理办法》对生产许可证的核发条件、办理程序时限、现场检查要求等环节进行了规定。

      一是规定了取得生产许可证的条件。从事药品生产,应当具备机构人员、设施设备、质量管理、检验仪器设备、质量保证规章制度等5方面条件。另外,还对疫苗生产企业进行了特殊规定。

      二是规定了许可程序和时限要求。申请人应当按照申报资料要求,向所在地省级药品监管部门提出申请。省级药品监管部门收到申请后,根据不同情形,在规定时限内作出是否受理、是否予以批准的决定。明确了药品生产许可中所有时间都是以工作日计,技术审查和评定、现场检查、企业整改等所需时间不计入期限。同时,药品监管部门应当公开审批结果,并提供条件便利申请人查询审批进程。

      三是规定了变更内容。对登记事项和许可事项的变更内容进行了规定,明确了许可证变更的办理时限等。对于不予变更的,省级药品监管部门应当书面说明理由,并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。

      四是规定了许可证有效期届满发证。许可证有效期届满,需要继续生产药品的,应当在有效期届满前六个月,向原发证机关申请重新发放药品生产许可证。原发证机关在综合评定后,在药品生产许可证有效期届满前作出是否准予其重新发证的决定,逾期未作出决定的,视为同意重新发证,并予补办相应手续。

      同时,《药品生产监督管理办法》还规定了许可证补发、吊销、撤销、注销等办理程序要求。

        

        五、如何加强药品GMP质量监管?

      取消药品GMP认证发证是国务院做出的重大决策部署,目的是为了提高GMP实施的科学性,强化药品生产企业持续合规的主体责任。新修订的《药品管理法》进行了规定,国家药监局2019年第103号公告也进行了工作部署和要求。在GMP认证发证取消后,药品监管部门将从以下几方面加强GMP的监督实施,做好药品监管工作。

      一是全面落实国务院“放管服”改革要求。自2019121日起,取消药品GMP认证,不再受理GMP认证申请,不再发放药品GMP证书。取消GMP认证发证后,药品生产质量管理规范仍然是药品生产活动的基本遵循和监督管理的依据,药品监管部门将切实加强上市后的动态监管,由五年一次的认证检查,改为随时对GMP执行情况进行检查,监督企业的合规性,对企业持续符合GMP要求提出了更高的要求。

      二是进一步明确了药品生产质量管理规范相关要求。《药品生产监督管理办法》对药品生产监管工作重新进行了顶层设计,对药品生产质量管理规范符合性检查的检查频次及要求等都进行了明确规定,对生产过程中不遵守药品生产质量管理规范的法律责任也进行了规定。通过上市前的检查、许可检查、上市后的检查、行政处罚等措施,将执行药品生产质量管理规范的网格织得更紧密,监管检查形式更加灵活,真正做到了药品生产质量管理规范贯穿于药品生产全过程。

      三是进一步明确事权划分。明确了国家和省级药品监管部门的事权划分,以及国家药监局核查中心、信息中心等审评、检验、核查、监测与评价专业技术机构的具体事权和责任。在全面实施药品上市许可持有人制度下,进一步明确了跨省委托生产的总体要求,保证全国执行药品生产质量管理规范标准尺度一致,有利于检查结果的互联互通和共享使用,从而促进跨省委托监管能够落地实施。

      四是进一步做好药品检查相关规范性文件制修订工作。《药品管理法》《疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规规章对药品检查进行了相关的规定,国家药监局正在组织制定药品检查管理规定等配套规范性文件,为下一步细化检查工作、执行好药品生产质量管理规范打下坚实的基础。

        

        六、如何做好生产环节的跨省监管工作?

      国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。为做好持有人委托生产特别是跨省委托生产监管工作,《药品生产监督管理办法》对相关制度进行了明确规定。

      一是明确监管事权划分。坚持属地监管原则,省级药品监管部门负责本行政区域内的药品生产监督管理,承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。负责对药品上市许可持有人,制剂、化学原料、中药饮片生产企业的监督管理。

      二是加强跨省监管协同。对于持有人和受托药品生产企业不在同一省的,由持有人所在地省级药品监管部门负责对药品上市许可持有人的监督管理,受托药品生产企业所在地省级药品监管部门负责对受托药品生产企业的监督管理。有关省级药品监管部门加强监督检查信息互相通报,及时将监督检查信息更新到药品安全信用档案中,并可以根据通报情况和药品安全信用档案中监管信息更新情况开展调查,对持有人或者受托药品生产企业依法作出行政处理,必要时可以开展联合检查。

      三是做好检查执法衔接工作。在药品生产监督检查过程中,发现存在涉嫌违反药品法律、法规、规章的行为,药品监管部门应当做好检查执法衔接,按照职责和权限依法查处,涉嫌犯罪的移送公安机关处理。

      

        七、持有人如何开展药品年度报告?

      新修订《药品管理法》明确规定“药品上市许可持有人应当建立年度报告制度,每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告”。建立并实施年度报告制度是持有人应尽的法定义务,该制度的实施有利于进一步强化持有人的药品全生命周期质量管理意识,增强持有人守法合规主动性,推动持有人持续改进质量体系,提升药品生产质量管理规范执行水平,特别是督促持有人加强药品上市后研究和风险管理,全面提升药品质量,保障药品安全、有效和质量可控,更好地保障公众用药安全和促进公众健康。

      《药品生产监督管理办法》对年度报告工作进一步进行了规定,明确药品上市许可持有人应当建立年度报告制度,同时,要求疫苗上市许可持有人应当按照规定向国家药监局进行年度报告。目前,国家药监局加快药品年度报告信息化平台建设。药品监管部门将通过年度报告制度,掌握持有人每年药品生产销售、上市后研究、风险管理等方面的信息和数据,推动药品生产监管逐步实现精准监管、科学监管目标。

        

        八、持有人如何落实短缺药品报告?

      党中央国务院高度重视短缺药品保供稳价工作,国务院办公厅印发《关于进一步做好短缺药品保供稳价工作的意见》(国办发〔201947号),明确部门责任分工,更好保障群众基本用药需求。新修订《药品管理法》规定“国家实行短缺药品清单管理制度。药品上市许可持有人停止生产短缺药品的,应当按照规定向国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告”。

      《药品生产监督管理办法》进一步细化短缺药品报告要求。国家短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位向社会发布实施停产报告的短缺药品清单,持有人停止生产列入短缺药品清单的药品,应当在计划停产实施六个月前向所在地省级药品监督管理部门报告;发生非预期停产的,在三日内报告所在地省级药品监督管理部门,必要时向国家药监局报告。药品监管部门接到报告后及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位。持有人对列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品,未按照规定进行停产报告的,依法予以处罚。

       

        九、药品生产环节如何加强风险管理?

      为贯彻《药品管理法》风险管理的原则,守住药品质量安全的底线,《药品生产监督管理办法》进一步强化风险管理措施,保障药品的质量安全。

      一是落实企业主体责任。明确持有人和药品生产企业法定代表人、主要负责人的相关责任,对发生与药品质量有关的重大安全事件,依法报告并开展风险处置,确保风险得到及时控制。持有人应当立即对相关药品及其原料、辅料以及直接接触药品的包装材料和容器、相关生产线等采取封存的控制措施。强调生产过程中开展风险评估、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动,对已识别的风险及时采取有效风险控制措施。开展风险获益评估和控制,制定上市后药品风险管理计划,主动开展上市后研究。

      二是加强监督检查。省级药品监管部门结合企业遵守药品法律法规、药品生产质量管理规范和质量体系运行情况,根据风险管理原则进行审查,在药品生产许可证有效期届满前作出是否准予其重新发证的决定。根据药品品种、剂型、管制类别等特点,结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及其调查处理信息等,以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定检查频次,特别强调对麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次。对疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业,每年不少于一次药品生产质量管理规范符合性检查。

      三是强化风险处置。药品监管部门在检查过程中应按规定及时报告发现存在的药品质量安全风险情况。通过检查发现生产管理或者疫苗储存、运输管理存在缺陷,有证据证明可能存在安全隐患的,应当依法采取相应的控制措施,如发出告诫信,并采取告诫、约谈、限期整改,以及暂停生产、销售、使用、进口等措施。对持有人应召回而未召回的,药品监管部门责令其召回。风险消除后,采取控制措施的药品监督管理部门应当解除控制措施。

      四是强化问责处置。规定省级药品监管部门未及时发现生产环节药品安全系统性风险,未及时消除监督管理区域内药品安全隐患的,或者省级人民政府未履行药品安全职责,未及时消除区域性重大药品安全隐患的,国家药品监督管理局应当对其主要负责人进行约谈。被约谈的省级药品监管部门和地方人民政府应当立即采取措施,对药品监督管理工作进行整改。约谈情况和整改情况应当纳入省级药品监督管理部门和地方人民政府药品监督管理工作评议、考核记录。